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指鹿为马的主人公是赵高。指鹿为马原义是指着鹿，说是马，比喻故意颠倒黑白，混淆是非，含贬义。成语有关典故最早出自《史记·秦始皇本纪》：赵高欲为乱，恐群臣不听，乃先设验（设法试探），持鹿献于二世（秦二世皇帝胡亥），曰：“马也。”二世笑曰：“丞相误邪？谓鹿为马。”问左右（身边的人），左右或默，或言马以阿顺赵高。或言鹿者，高因阴中诸言鹿者以法。后群臣皆畏高。
公元前210年，秦始皇病死，担任中车府令（掌管皇帝车马）的宦官赵高，不愿让秦始皇的大儿子扶苏继承皇位，而想让秦始皇的小儿子胡亥当皇帝。便和胡亥串通一气，并且威胁丞相李斯，对于秦始皇的死讯严守机密，秘不发丧，并伪造诏书，赐死扶苏，立胡亥为太子。然后，才宣布秦始皇已经死去，由太子胡亥继承皇帝，称为秦二世。
赵高为胡亥立了大功，被封为郎中令，成为秦二世最亲近的高官，但他的职位仍在丞相李斯之下，于是又设计害死李斯，当了丞相。虽然至此，赵高并不满足，而是打算篡位自己当皇帝。他又担心文武百官不服，于是想一个花招，先做一次实验。
一天，赵高趁群臣朝拜秦二世时，让人牵来一只鹿献给秦二世，说：“这是一匹千里马，我特意敬献给陛下。”秦二世左看右看，这明明是一只鹿，赵高怎么说是马呢？便笑着说：“丞相弄错了吧？这是一只鹿，怎么说是马呢？”赵高没有理会胡亥的话，一本正经地厉声问左右的大臣们：“你们说说，这到底是鹿还是马？”
大臣们有的惧怕赵高的权势，不敢做声；有的为了讨好赵高，就阿奉承地说；“丞相说得对，这肯定是马，前些年我还养过这样的马呢！”也有的大臣不愿违背自己的良心，直言不讳地说：“是鹿，不是马！”赵高认为说实话的人，是不甘心屈从他的指挥的，就给他们强加上种种罪名或被赶出朝廷，或被杀害。
